Síndrome do X-Frágil
A síndrome do X-frágil (FXS), ou síndrome de Martin-Bell, é a síndrome genética monogênica mais comumente associada ao autismo e a causa mais comum de retardo mental entre meninos. Isso resulta em um espectro de deficiência intelectual que varia de leve a grave, bem como em algumas características físicas típicas.
Diferentes mutações que ocorrem na repetição CGG instável no início do gene FMR1 são responsáveis por três distúrbios associados ao X-frágil (FXD).
1. Síndrome do X-frágil (FXS)
A síndrome do X-frágil é a causa mais comum de deficiência mental herdada com uma incidência estimada de 1 em 4000-9000 homens e 1 em 7000-15000 mulheres. A associação genotípica baseia-se na presença de um número maior que 200 repetições CGG no gene FMR1. Homens afetados apresentam retardo mental de leve a grave. Atraso na aquisição da linguagem e/ou problemas de comportamento são muitas vezes os sintomas apresentados. Além dos déficits cognitivos, o fenótipo de FXS inclui características dismórficas leves (orelhas grandes e rosto alongado) e macroorquidismo estabelecidas em torno da puberdade. Distúrbios comportamentais, incluindo hiperatividade com déficit de atenção podem ser observados. Aproximadamente 50% das mulheres portadoras da mutação causadora da doença apresentam retardo mental variando de leve a moderado.
Uma vez que os sintomas clínicos não são específicos nem constantes, o teste para detectar a mutação do X-frágil, geralmente, faz parte da avaliação genética básica em pacientes que apresentam atraso no desenvolvimento, retardo mental e/ou problemas de comportamento. O teste é também realizado para identificar mulheres portadoras e no contexto do diagnóstico pré-natal. Isto porque as mulheres portadoras possuem uma chance de 50% de terem filhos do sexo masculino afetados pela doença.
2. Insuficiência ovariana primária associada ao X-frágil (FXPOI)
Outra indicação para o teste é a ocorrência de falência ovariana prematura em mulheres, especialmente em casos familiais. Entre as portadoras de pré-mutação do sexo feminino (presença de um número entre 55 – 200 repetições CGG no gene FMR1), 21% tem um início de menopausa antes dos 40 anos de idade, em comparação com apenas 1% na população em geral. Mulheres possuindo uma pré-mutação mostram uma média de idade na menopausa cerca de cinco anos mais cedo do que as mulheres na população em geral. Um nível elevado de FSH e uma função menstrual irregular, sem um motivo conhecido, também são motivos para realizar o teste antes dos 40 anos de idade.
3. Tremor/ataxia associada à síndrome do X-Frágil (FXTAS)
A possível indicação para a realização do teste, é um início tardio de doença neurodegenerativa encontrada entre alguns portadores masculinos e femininos da pré-mutação. Esse distúrbio denominado FXTAS está associado com o declínio ou prejuízo cognitivo, neuropatia periférica, parkinsonismo e incontinência urinária e intestinal. FXTAS não só é definido por critérios clínicos e moleculares, mas também por critérios neurorradiológicos e neuropatológicos. O gene FMR1 deve ser testado para a premutação em casos de sinais consistentes com FXTAS em indivíduo com mais de 50 anos.
O gene FMR1 tem uma repetição CGG polimórfica no seu início que é o alvo principal da mutação do gene para a FXS, e o único alvo da mutação para FXPOI e FXTAS. Os alelos mais comuns contêm 29-30 repetições CGG, em geral intercaladas com 1-3 repetições AGG. As mutações são devido ao aumento do número de repetições CGG, causando uma instabilidade, que em si depende do número de repetições CGG consecutivas e ininterruptas por repetições AGG. Por esse motivo, é importante elucidar o número e posição de cada repetição AGG nos dois genes anormais de paciente femininos.
Conforme a tabela que segue, existem 4 classes de alelos, baseadas no número de repetições CGG. Duas das classes são ligadas à doença:
| Número de repetições CGG | Classificação do alelo | Fenótipo do paciente | Estabilidade do alelo |
| <45 | Normal | Normal | Expansão para alelo mutado não tem sido observada. |
| 45-54 | Intermediário ou zona cinza | Normal | Expansão para alelo mutado em uma geração não tem sido observada. Instabilidade durante transmissão é possível: aconselhamento genético para avaliar risco de parente ser portador de pré-mutação em casos com ≥50 CGGs e, dependendo do histórico familiar, em casos com <50 CGGs. |
| 55-200 | Pré-mutação | Risco de FXPOI em mulheres. Risco de FXTAS em homens e mulheres | A pré-mutação é instável durante a transmissão. O risco de uma mulher transmitir FXS à progênie é proporcional ao tamanho da pré-mutação. |
| >200 com metilação anormal | Mutação completa | Homens são afetados com FXS. 50-60% de mulheres são afetadas com FXS. |
4. Instabilidade das repetições e padrão de herança (CGG)
As mutações que afetam a repetição CGG polimórfica são dinâmicas e alteram a estabilidade da repetição (em ambas células somáticas e germinais, mediante a sua proliferação mitótica), favorecendo assim uma expansão da repetição ao longo de gerações.
As pré-mutações são instáveis e, quando transmitidas por uma mulher, têm um risco de expansão que leva a uma mutação completa. Este risco de expansão é fortemente dependente do tamanho do premutação materna, e é superior a 98% para os alelos com mais do que 100 repetições CGG. O diagnóstico pré-natal deve ser oferecido às mulheres com mais de 55 repetições.
O teste pré-natal não é indicado para um homem com a pré-mutação, uma vez que, todas as suas filhas receberão uma pré-mutação.
As mutações completas quando transmitidas por uma mulher, geralmente, permanecem na faixa de mutação completa. É raro um homem possuindo a mutação completa ter filhos. Porém, o diagnóstico pré-natal deve ser considerado, para um feto do sexo feminino de um pai com mutação completa, como medida cautelar. A mutação completa, caracterizada por um alelo com mais de 200 repetições CGG, sofre uma posterior metilação anormal da repetição e de regiões adjacentes que inativa o gene. Em mulheres, a inativação normal de um dos cromossomos X ocorre através de metilação. Isso resulta em algumas mulheres portadoras da mutação completa ou da pré-mutação livre de metilação e, portanto, com um fenótipo mais leve de FXS.
Raramente mutações pontuais e pequenas deleções dentro do gene FMR1 podem interromper a função do gene e também causar FXS. O fenômeno de mosaicismo em relação à pré-mutação e à mutação completa pode dificultar o diagnóstico em uma minoria de casos.
Metodologia:
Isolamento do DNA genômico a partir de leucócitos. Amplificação por PCR da região específica do gene FMR1, seguida pela análise do tamanho do fragmento realizada em sequenciador automático de DNA. Duas análises são realizadas:
- determinação do número de repetições CGG e o número e posições das repetições AGG (se possível).
- quantificação da metilação das repetições (em desenvolvimento).
Coleta:
Para realizar o exame é necessária a coleta de sangue periférico ou de saliva em coletor especial (deve ser requisitado à Genomic).
Prazos:
Os resultados são enviados em 15 dias úteis, contados a partir da data do recebimento do material.
* O exame só será realizado mediante pedido médico.
Para maiores informações e valores entre em contato com a Genomic.
