Mary-Claire King na Sociedade Européia de Genética Humana 2016
Sua visão da medicina genômica como um diálogo a ESHG 2016 em Barcelona, Espanha
Publicado por Dale Yuzuki em 06 de junho de 2016
Mary-Claire King é Professora de ciências do genoma e de Medicina (Genética Médica) da Universidade de Washington (Seattle, WA), que primeiro descreveu um único gene no cromossomo 17q21 (que ela nomeou BRCA1) sendo responsável por câncer de mama e de ovário em muitas famílias. Este trabalho, publicado na revista Science em 1990, também revolucionou o estudo de muitas outras doenças monogênicas comuns herdadas na natureza, e levou à descoberta de BRCA2. Ela, juntamente com o Dr. Jean Louis Mandel (descobridor da anomalia genética responsável pela Síndrome do X Frágil), participou de uma discussão plenária na recente conferência da European Society for Human Genetics em Barcelona, ??Espanha em 21-24 de maio de 2016, intitulada “A minha visão sobre a Medicina Genômica”.
Como histórico, mutações no BRCA1 e no BRCA2 são responsáveispor 20-25 por cento dos cânceres da mama hereditários e por 5-10 por cento de todos os cânceres da mama.
Além disso, essas mutações são responsáveis por cerca de 15 por cento de todos os cânceres do ovário; de acordo com a American Cancer Society, em 2014 nos Estados Unidos, dos 235,000 novos casos de câncer de mama, BRCA1/2 expliquem de 12,000 a 23,000 novos casos; e dos 22,000 novos casos de câncer de ovário BRCA1/2 causam mais de 3,300 novos casos anuais.
Ela começou seus comentários apontando para um trabalho de 2003 no New England Journal of Medicine (NEJM) entitulado “Screening populacional na era da medicina genômica” (nota: o primeiro autor, Muin Khoury, é o diretor fundador do Center for Disease Control’s Office of Public Health Genomics). Ela descreveu quatro critérios para o rastreio na saúde pública: resolver um problema importante de saúde pública, o risco de doença é alto, há uma capacidade de identificar com precisão as mutações, e a presença de uma intervenção eficaz. Um estudo de 2014 no Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) mostrou a eficácia do rastreio populacional e risco para portadoras de BRCA1/2 com ou sem histórico familiar de doença.
Para aqueles que possuem mutações deletérias no BRCA1, >80% terão câncer até os 70 anos de idade; e para mutações no BRCA2, a taxa é >70%. Este risco continua elevado mesmo se não há nenhum parente afetado; este trabalho é um poderoso argumento a favor da triagem para identificar as numerosas portadoras que não são avaliadas devido à falta de critérios de histórico famíliar.
Em seguida, ela se referiu a uma publicação de 2002 no NEJM que descreve que o risco de câncer da mama é reduzido, mas não é eliminado, com a cirurgia (salpingooforectomia, a remoção das trompas de falópio e ovários). A curva de Kaplan-Meier contida nesse trabalho (disponível on-line aqui) demonstra a redução dramática no risco de morte ao longo do tempo.
Em muitas populações, existem recentes, raras mutações no BRCA1/2 que não foram capazes de ser descobertas até o advento do sequenciamento de última geração.
Dr. King concluiu sua palestra sobre o aproveitamento da função de BRCA e o uso de inibidores de poli ADP ribose polimerase (PARP) para tratamento. BRCA1 and BRCA2 (bem como PALB2) são proteínas importantes no reparo de quebras da cadeia dupla de DNA por reparação por recombinação homóloga (RRH). Com os genes BRCA mutados, o mecanismo de reserva para o reparo do DNA é PARP1, e ao inibir a função de PARP1, células cancerosas não terão seu DNA com quebras de cadeia dupla reparados eficientemente, conduzindo à morte celular. Esta nova abordagem para o tratamento do câncer, chamado de “letalidade sintética”, foi significativa para a descoberta de uma nova terapia com poucos efeitos colaterais, aproveitando a atual compreensão da biologia do câncer. No final de 2014, olparib foi aprovado para o tratamento de pacientes com mutações em BRCA1 ou BRCA2 na linha germinativa, com cânceres da mama, do ovário ou da próstata.
Por último Dr. King declarou: “Nenhuma mulher com uma mutação em BRCA1/2” deve morrer de câncer, e propôs que cada mulher deve ser oferecida o sequenciamento completo de BRCA1/2 aos 30 anos de idade como parte da rotina médica; e para aqueles indivíduos com histórico familiar significativo, o sequenciamento de todos os genes relacionados ao câncer do ovário e da mama deve ser oferecido. (Dr. King desenvolveu um teste compondo um painel de genes denominado BROCA na Universidade de Washington, mais informações disponíveis aqui).
Na sessão seguinte de Perguntas e Respostas, foi levantada a questão se outras triagens (por exemplo, mamografia) seriam substituídas pela análise de BRCA1/2; Dr. King opinou que a estratificação da frequência de mamografia poderia ocorrer com base no status genético.
Uma outra questão estava centrada nas bases de dados e sua completude. Dr. King vê a necessidade de uma apenas para uso médico (onde apenas mutações “inquestionavelmente patogênicas” são listadas) e uma outra para a utilização em pesquisa. Dando seguimento, uma vez que o banco de dados privado da Myriad compondo variantes em BRCA não é acessível (que abrange testes de BRCA realizados ao longo de 20 anos com mais de um milhão de amostras analisadas), Dr. King observou que não há qualquer conhecimento sobre o desfecho da paciente após a devolução dos seus resultados dos testes genéticos.
Outro trabalho (com vídeo): http://oncology.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=2490541%20
Five important facts about genetic testing and ovarian cancer diagnosis and treatment
