{"id":2973,"date":"2016-03-08T17:03:23","date_gmt":"2016-03-08T20:03:23","guid":{"rendered":"http:\/\/genomic.com.br\/portal\/?page_id=2973"},"modified":"2019-04-18T10:14:35","modified_gmt":"2019-04-18T13:14:35","slug":"x-fragil","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/genomic.com.br\/portal\/x-fragil\/","title":{"rendered":"FMR1<\/i> – S\u00edndrome do X-Fr\u00e1gil"},"content":{"rendered":"

S\u00edndrome do X-Fr\u00e1gil<\/h4>\n

 <\/p>\n

A s\u00edndrome do X-fr\u00e1gil (FXS), ou s\u00edndrome de Martin-Bell, \u00e9 a s\u00edndrome gen\u00e9tica monog\u00eanica mais comumente associada ao autismo e a causa mais comum de retardo mental entre meninos. Isso resulta em um espectro de defici\u00eancia intelectual que varia de leve a grave, bem como em algumas caracter\u00edsticas f\u00edsicas t\u00edpicas.<\/p>\n

Diferentes muta\u00e7\u00f5es que ocorrem na repeti\u00e7\u00e3o CGG inst\u00e1vel no in\u00edcio do gene FMR1<\/em> s\u00e3o respons\u00e1veis por tr\u00eas dist\u00farbios associados ao X-fr\u00e1gil (FXD).<\/p>\n

 <\/p>\n

1. S\u00edndrome do X-fr\u00e1gil (FXS)<\/span><\/strong><\/p>\n

A s\u00edndrome do X-fr\u00e1gil \u00e9 a causa mais comum de defici\u00eancia mental herdada com uma incid\u00eancia estimada de 1 em 4000-9000 homens e 1 em 7000-15000 mulheres. A associa\u00e7\u00e3o genot\u00edpica baseia-se na presen\u00e7a de um n\u00famero maior que 200 repeti\u00e7\u00f5es CGG no gene FMR1.<\/em> Homens afetados apresentam retardo mental de leve a grave. Atraso na aquisi\u00e7\u00e3o da linguagem e\/ou problemas de comportamento s\u00e3o muitas vezes os sintomas apresentados. Al\u00e9m dos d\u00e9ficits cognitivos, o fen\u00f3tipo de FXS inclui caracter\u00edsticas dism\u00f3rficas leves (orelhas grandes e rosto alongado) e macroorquidismo estabelecidas em torno da puberdade. Dist\u00farbios comportamentais, incluindo hiperatividade com d\u00e9ficit de aten\u00e7\u00e3o podem ser observados. Aproximadamente 50% das mulheres portadoras da muta\u00e7\u00e3o causadora da doen\u00e7a apresentam retardo mental variando de leve a moderado.<\/p>\n

Uma vez que os sintomas cl\u00ednicos n\u00e3o s\u00e3o espec\u00edficos nem constantes, o teste para detectar a muta\u00e7\u00e3o do X-fr\u00e1gil, geralmente, faz parte da avalia\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica b\u00e1sica em pacientes que apresentam atraso no desenvolvimento, retardo mental e\/ou problemas de comportamento. O teste \u00e9 tamb\u00e9m realizado para identificar mulheres portadoras e no contexto do diagn\u00f3stico pr\u00e9-natal. Isto porque as mulheres portadoras possuem uma chance de 50% de terem filhos do sexo masculino afetados pela doen\u00e7a.<\/p>\n

 <\/p>\n

2. Insufici\u00eancia ovariana prim\u00e1ria associada ao X-fr\u00e1gil (FXPOI)<\/span><\/strong><\/p>\n

Outra indica\u00e7\u00e3o para o teste \u00e9 a ocorr\u00eancia de fal\u00eancia ovariana prematura em mulheres, especialmente em casos familiais. Entre as portadoras de pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o do sexo feminino (presen\u00e7a de um n\u00famero entre 55 – 200 repeti\u00e7\u00f5es CGG no gene FMR1<\/em>), 21% tem um in\u00edcio de menopausa antes dos 40 anos de idade, em compara\u00e7\u00e3o com apenas 1% na popula\u00e7\u00e3o em geral. Mulheres possuindo uma pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o mostram uma m\u00e9dia de idade na menopausa cerca de cinco anos mais cedo do que as mulheres na popula\u00e7\u00e3o em geral. Um n\u00edvel elevado de FSH e uma fun\u00e7\u00e3o menstrual irregular, sem um motivo conhecido, tamb\u00e9m s\u00e3o motivos para realizar o teste antes dos 40 anos de idade.<\/p>\n

 <\/p>\n

3. Tremor\/ataxia associada \u00e0 s\u00edndrome do X-Fr\u00e1gil (FXTAS)<\/strong><\/span><\/p>\n

A poss\u00edvel indica\u00e7\u00e3o para a realiza\u00e7\u00e3o do teste, \u00e9 um in\u00edcio tardio de doen\u00e7a neurodegenerativa encontrada entre alguns portadores masculinos e femininos da pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o. Esse dist\u00farbio denominado FXTAS est\u00e1 associado com o decl\u00ednio ou preju\u00edzo cognitivo, neuropatia perif\u00e9rica, parkinsonismo e incontin\u00eancia urin\u00e1ria e intestinal. FXTAS n\u00e3o s\u00f3 \u00e9 definido por crit\u00e9rios cl\u00ednicos e moleculares, mas tamb\u00e9m por crit\u00e9rios neurorradiol\u00f3gicos e neuropatol\u00f3gicos. O gene FMR1<\/em> deve ser testado para a premuta\u00e7\u00e3o em casos de sinais consistentes com FXTAS em indiv\u00edduo com mais de 50 anos.<\/p>\n

O gene FMR1<\/em> tem uma repeti\u00e7\u00e3o CGG polim\u00f3rfica no seu in\u00edcio que \u00e9 o alvo principal da muta\u00e7\u00e3o do gene para a FXS, e o \u00fanico alvo da muta\u00e7\u00e3o para FXPOI e FXTAS. Os alelos mais comuns cont\u00eam 29-30 repeti\u00e7\u00f5es CGG, em geral intercaladas com 1-3 repeti\u00e7\u00f5es AGG. As muta\u00e7\u00f5es s\u00e3o\u00a0devido ao aumento do n\u00famero de repeti\u00e7\u00f5es CGG, causando uma instabilidade, que em si depende do n\u00famero de repeti\u00e7\u00f5es CGG consecutivas e ininterruptas por repeti\u00e7\u00f5es AGG. Por esse motivo, \u00e9 importante elucidar o n\u00famero e posi\u00e7\u00e3o de cada repeti\u00e7\u00e3o AGG nos dois genes anormais de paciente femininos.<\/p>\n

Conforme a tabela que segue, existem 4 classes de alelos, baseadas no n\u00famero de repeti\u00e7\u00f5es CGG. Duas das classes s\u00e3o ligadas \u00e0 doen\u00e7a:<\/p>\n

 <\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n
N\u00famero de repeti\u00e7\u00f5es CGG<\/strong><\/td>\nClassifica\u00e7\u00e3o do alelo<\/strong><\/td>\nFen\u00f3tipo do paciente<\/strong><\/td>\nEstabilidade do alelo<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
<45<\/td>\nNormal<\/td>\nNormal<\/td>\nExpans\u00e3o para alelo mutado n\u00e3o tem sido observada.<\/td>\n<\/tr>\n
45-54<\/td>\nIntermedi\u00e1rio ou zona cinza<\/td>\nNormal<\/td>\nExpans\u00e3o para alelo mutado em uma gera\u00e7\u00e3o n\u00e3o tem sido observada. Instabilidade durante transmiss\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel: aconselhamento gen\u00e9tico para avaliar risco de parente ser portador de pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o em casos com \u226550 CGGs e, dependendo do hist\u00f3rico familiar, em casos com <50 CGGs.<\/td>\n<\/tr>\n
55-200<\/td>\nPr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o<\/td>\nRisco de FXPOI em mulheres. Risco de FXTAS em homens e mulheres<\/td>\nA pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o \u00e9 inst\u00e1vel durante a transmiss\u00e3o. O risco de uma mulher transmitir FXS \u00e0 prog\u00eanie \u00e9 proporcional ao tamanho da pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o.<\/td>\n<\/tr>\n
>200 com metila\u00e7\u00e3o anormal<\/td>\nMuta\u00e7\u00e3o completa<\/td>\nHomens s\u00e3o afetados com FXS. 50-60% de mulheres s\u00e3o afetadas com FXS.<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

 <\/p>\n

4. Instabilidade das repeti\u00e7\u00f5es e padr\u00e3o de heran\u00e7a (CGG)<\/span><\/strong><\/p>\n

As muta\u00e7\u00f5es que afetam a repeti\u00e7\u00e3o CGG polim\u00f3rfica s\u00e3o din\u00e2micas e alteram a estabilidade da repeti\u00e7\u00e3o (em ambas c\u00e9lulas som\u00e1ticas e germinais, mediante a sua prolifera\u00e7\u00e3o mit\u00f3tica), favorecendo assim uma expans\u00e3o da repeti\u00e7\u00e3o ao longo de gera\u00e7\u00f5es.<\/p>\n

As pr\u00e9-muta\u00e7\u00f5es s\u00e3o inst\u00e1veis e, quando transmitidas por uma mulher, t\u00eam um risco de expans\u00e3o que leva a uma muta\u00e7\u00e3o completa. Este risco de expans\u00e3o \u00e9 fortemente dependente do tamanho do premuta\u00e7\u00e3o materna, e \u00e9 superior a 98% para os alelos com mais do que 100 repeti\u00e7\u00f5es CGG. O diagn\u00f3stico pr\u00e9-natal deve ser oferecido \u00e0s mulheres com mais de 55 repeti\u00e7\u00f5es.<\/p>\n

O teste pr\u00e9-natal n\u00e3o \u00e9 indicado para um homem com a pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o, uma vez que, todas as suas filhas receber\u00e3o uma pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

As muta\u00e7\u00f5es completas quando transmitidas por uma mulher, geralmente, permanecem na faixa de muta\u00e7\u00e3o completa. \u00c9 raro um homem possuindo a muta\u00e7\u00e3o completa ter filhos. Por\u00e9m, o diagn\u00f3stico pr\u00e9-natal deve ser considerado, para um feto do sexo feminino de um pai com muta\u00e7\u00e3o completa, como medida cautelar. A muta\u00e7\u00e3o completa, caracterizada por um alelo com mais de 200 repeti\u00e7\u00f5es CGG, sofre uma posterior metila\u00e7\u00e3o anormal da repeti\u00e7\u00e3o e de regi\u00f5es adjacentes que inativa o gene. Em mulheres, a inativa\u00e7\u00e3o normal de um dos cromossomos X ocorre atrav\u00e9s de metila\u00e7\u00e3o. Isso resulta em algumas mulheres portadoras da muta\u00e7\u00e3o completa ou da pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o livre de metila\u00e7\u00e3o e, portanto, com um fen\u00f3tipo mais leve de FXS.<\/p>\n

Raramente muta\u00e7\u00f5es pontuais e pequenas dele\u00e7\u00f5es dentro do gene FMR1<\/em> podem interromper a fun\u00e7\u00e3o do gene e tamb\u00e9m causar FXS. O fen\u00f4meno de mosaicismo em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 pr\u00e9-muta\u00e7\u00e3o e \u00e0 muta\u00e7\u00e3o completa pode dificultar o diagn\u00f3stico em uma minoria de casos.
\nMetodologia:<\/strong><\/span><\/p>\n

Isolamento do DNA gen\u00f4mico a partir de leuc\u00f3citos. Amplifica\u00e7\u00e3o por PCR da regi\u00e3o espec\u00edfica do gene FMR1<\/em>, seguida pela an\u00e1lise do tamanho do fragmento realizada em sequenciador autom\u00e1tico de DNA. Duas an\u00e1lises s\u00e3o realizadas:<\/p>\n

 <\/p>\n

    \n
  1. determina\u00e7\u00e3o do n\u00famero de repeti\u00e7\u00f5es CGG e o n\u00famero e posi\u00e7\u00f5es das repeti\u00e7\u00f5es AGG (se poss\u00edvel).<\/li>\n
  2. quantifica\u00e7\u00e3o da metila\u00e7\u00e3o das repeti\u00e7\u00f5es (em desenvolvimento).<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    Coleta:<\/span><\/strong><\/p>\n

    Para realizar o exame \u00e9 necess\u00e1ria a coleta de sangue perif\u00e9rico ou de saliva em coletor especial (deve ser requisitado \u00e0 Genomic).<\/p>\n

     <\/p>\n

    Prazos:<\/strong><\/span><\/p>\n

    Os resultados s\u00e3o enviados em\u00a015 dias \u00fateis, contados a partir da data do recebimento do material.<\/p>\n

     <\/p>\n

    * O exame s\u00f3 ser\u00e1 realizado mediante pedido m\u00e9dico.<\/p>\n

     <\/p>\n

    Para maiores informa\u00e7\u00f5es e valores\u00a0entre em contato<\/a> com a Genomic.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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